HCAR1 i cerebral insulinresistens og hukommelsessvikt
1 Formål
Alzheimers sykdom (AD) står for 60-70% av demens tilfellene, prevalensen for AD øker og over 125 millioner antas å ha denne diagnosen innen 2050. Det er observert økt prevalens av AD hos pasienter med type 2 diabetes mellitus(T2DM) og det er observert større mengder amyloide plakk hos T2DM-pasienter sammenlignet med de som ikke har T2DM. Redusert insulinsignalering og nevroinflammasjon er prosesser som er sterkt involvert i både T2DM og AD, og det har vært foreslått at mekanismer som ligger bak utvikling av perifer insulinresistens i T2DM også forårsaker endringer i insulinsignalering i hjernen ved AD.I hjernen, har vi tidligere vist at aktivering av HCAR1, enten ved høy-intensiv trening eller laktatinjeksjoner kan øke tettheten av blodkar i hippocampus og i hjernebarken, men hvorvidt denne effekten -eller andre effekter av HCAR1 i hjernen- er knyttet til insulinsignalering er ikke kjent. Derimot er det kjent at trening påvirker nivåene av insulin og «insulin-like growth factor-1» (IGF-1) i systemsirkulasjonen, og at systemisk insulin og «IGF påvirker sine reseptorer i hjernen. Vi vil dermed undersøke HCAR1 sin rolle i cerebral insulinresistens og Alzheimer’s.
2 Skadevirkninger
Trening motvirker insulinresistens og dermed utviklingen av T2DM perifert, og presumptivt også sentralt. Mus som mangler HCAR1 genet (HCAR1 KO) og villtype vil undergå intervalltrening eller bli injisert med laktat, for å mimikere treningseffekt. Her vil vi undersøke effekter av HCAR1-aktivering på insulinreseptor/insulinreseptor substrat 1 som respons på trening. Videre vil vi undersøke endringer i nevroinflammasjon, nevorgenese og hukommelse/læring hos diabetesmus og hvordan trening påvirker disse faktorene. Her vil diabetesmus undergå intervalltrening før det utføres adferdstester. HCAR1 KO mus og villtypemus vil bli injisert med pioglitazon i 2 uker før deres hukommelse vil bli testet. Eventuelle HCAR-avhengige forskjeller i hukommelse vil bli testet.
3 Forventet nytteverdi
Prosjektet omfatter flere separate forsøk som til sammen vil bidra til belyse mekanistiske sammenhenger mellom T2DM og AD, samt å undersøke om HCAR1 kan fungere som et angrepspunkt for legemidler ved de to sykdommene.
4 Antall dyr og art
Vi vil bruke 538 dyr, som er det lavest antallet dyr som gir statistisk gyldige resultater. T2DM er en sykdom som involverer flere organer og signalstoffer og et komplekst samspill med hjernen da hjernen trolig påvirkes sekundært til perifere effekter. Dette gjelder for treningseffekter også.
5 Hvordan etterleve 3R
Forskning på slike endringer krever bruk av levende dyr. Antall dyr som inkluderes i denne søknaden representerer, utfra erfaring, det minste antallet nødvendig for å avsløre forskjeller i adferd, morfologiske endringer, protein uttrykk osv. (se f.eks. Morland et al., 2017 i Nature Communications). Treningsregimet og adferdstestene beskrevet i denne søknaden er god etablert i vår lab og har ikke vist seg å være assosiert med smerte. Dyrene vil være under oppsyn av prosjektmedarbeidere (arbeider med eksperimentet) og/eller personal knyttet til fasiliteten og dyrene vil sjekkes to ganger daglig. Der dyr viser smerterelatert adferd under eksperimentperioden, vil det kontinuerlig tas en vurdering av dyrets helsestatus og vurderinger om dyrene skal ekskluderes fra studien og/eller trenger å avlives. Dette gjøres i samråd med veterinær på dyreavdelingen
Alzheimers sykdom (AD) står for 60-70% av demens tilfellene, prevalensen for AD øker og over 125 millioner antas å ha denne diagnosen innen 2050. Det er observert økt prevalens av AD hos pasienter med type 2 diabetes mellitus(T2DM) og det er observert større mengder amyloide plakk hos T2DM-pasienter sammenlignet med de som ikke har T2DM. Redusert insulinsignalering og nevroinflammasjon er prosesser som er sterkt involvert i både T2DM og AD, og det har vært foreslått at mekanismer som ligger bak utvikling av perifer insulinresistens i T2DM også forårsaker endringer i insulinsignalering i hjernen ved AD.I hjernen, har vi tidligere vist at aktivering av HCAR1, enten ved høy-intensiv trening eller laktatinjeksjoner kan øke tettheten av blodkar i hippocampus og i hjernebarken, men hvorvidt denne effekten -eller andre effekter av HCAR1 i hjernen- er knyttet til insulinsignalering er ikke kjent. Derimot er det kjent at trening påvirker nivåene av insulin og «insulin-like growth factor-1» (IGF-1) i systemsirkulasjonen, og at systemisk insulin og «IGF påvirker sine reseptorer i hjernen. Vi vil dermed undersøke HCAR1 sin rolle i cerebral insulinresistens og Alzheimer’s.
2 Skadevirkninger
Trening motvirker insulinresistens og dermed utviklingen av T2DM perifert, og presumptivt også sentralt. Mus som mangler HCAR1 genet (HCAR1 KO) og villtype vil undergå intervalltrening eller bli injisert med laktat, for å mimikere treningseffekt. Her vil vi undersøke effekter av HCAR1-aktivering på insulinreseptor/insulinreseptor substrat 1 som respons på trening. Videre vil vi undersøke endringer i nevroinflammasjon, nevorgenese og hukommelse/læring hos diabetesmus og hvordan trening påvirker disse faktorene. Her vil diabetesmus undergå intervalltrening før det utføres adferdstester. HCAR1 KO mus og villtypemus vil bli injisert med pioglitazon i 2 uker før deres hukommelse vil bli testet. Eventuelle HCAR-avhengige forskjeller i hukommelse vil bli testet.
3 Forventet nytteverdi
Prosjektet omfatter flere separate forsøk som til sammen vil bidra til belyse mekanistiske sammenhenger mellom T2DM og AD, samt å undersøke om HCAR1 kan fungere som et angrepspunkt for legemidler ved de to sykdommene.
4 Antall dyr og art
Vi vil bruke 538 dyr, som er det lavest antallet dyr som gir statistisk gyldige resultater. T2DM er en sykdom som involverer flere organer og signalstoffer og et komplekst samspill med hjernen da hjernen trolig påvirkes sekundært til perifere effekter. Dette gjelder for treningseffekter også.
5 Hvordan etterleve 3R
Forskning på slike endringer krever bruk av levende dyr. Antall dyr som inkluderes i denne søknaden representerer, utfra erfaring, det minste antallet nødvendig for å avsløre forskjeller i adferd, morfologiske endringer, protein uttrykk osv. (se f.eks. Morland et al., 2017 i Nature Communications). Treningsregimet og adferdstestene beskrevet i denne søknaden er god etablert i vår lab og har ikke vist seg å være assosiert med smerte. Dyrene vil være under oppsyn av prosjektmedarbeidere (arbeider med eksperimentet) og/eller personal knyttet til fasiliteten og dyrene vil sjekkes to ganger daglig. Der dyr viser smerterelatert adferd under eksperimentperioden, vil det kontinuerlig tas en vurdering av dyrets helsestatus og vurderinger om dyrene skal ekskluderes fra studien og/eller trenger å avlives. Dette gjøres i samråd med veterinær på dyreavdelingen