Using TAK1-inhibitors to improve DNA-damaging drug efficiency in multiple myeloma.
Myelomatose er forårsaka av at maligne plasmaceller (myelomceller) hopast opp i beinmargen. Dette gir beinskjørheit, anemi, nyresvikt og hyppige infeksjonar. Myelomatose er ei uhelbredelig kreftform, men nye behandlingsformer gjer at pasientar kan leve lenge med sjukdomen. Pasientane må imidlertid ha nye behandlingsrundar med jamne mellomrom, noko som gir alvorlige sideeffektar og redusert livskvalitet for pasientane. Dette inkluderar DNA-skadande kjemikalier som melphalan og cyclophsophamide. Per i dag er det ingen behandling som fjernar alle myelomcellene, og til slutt vil alle myelompasientar utvikle multiresistent myelomatose. Kinasen TAK1 er sentral i desse overlevingsprosessane. Våre forsøk frå cellekultur viser at TAK1-hemmarane NG25 og 5z-7-oxozeanol (5z7) gir ein signifikant tilleggstoksisitet når den kombinerast med melphanan, noko som gjer at ein kanskje kan redusere dosane av melphalan og cyclophosphamide. Vi vil teste om TAK1-hemmarane NG25 eller 5z7 har denne effekten saman med melphalan og cyclophosphamide i Vk*Myc12653-musemodellen for myelomatoseutvikling. Denne modellen er tidligare brukt for studier av cyclophosphamide og melphalan, med god korrespondanse til menneskelige responsar. Det vil vise om TAK1-hemming kan brukast som behandling for myelomatose.
Kreftceller vil bli transplantert inn i musa intravenøst, men smerte reduserast ved at dette gjerast under anestesi. Musa vil få fleire IP-injeksjonar. Høg tumor load kan medføre redusert mobilitet, og medikamentell behandling kan gi ubehag for dyra. Kjende sideeffektar er leverfibrose og beinmargssvikt, og begge desse tilstandane har kjende symptom som mogleggjer gode humane endepunkt.
Eksperimentet vil gjerast i tre delar. Første del er eit oppdyrkingsforsøk av kreftceller, 30 mus. Andre del er eit pilotforsøk for å teste to TAK1-inhibitorar, dose og effekt på TAK1-aktivitet, og sideeffektar (30 mus). Tredje del er hovedforsøket, der vi kombinerar ein eller fleire av TAK1-inhibitorane med melphalan og cyclophosphamide for å undersøke synergieffektar (maksimalt 180 mus). Tumormengde målast ved å bestemme mengda av sirkulerande M-komponent, og mengde tumor i milt og beinmarg etter avliving. Beinmarg, lymfeknutar, milt, blod og lever vil også bli analysert for generell inflammasjon etter avliving.
Replace: Vi gjer in vitro testing, og går berre vidare med drugs som har klare effektar. For å finne alternativ vart det gjort på “TAK1-inhibitors multiple myeloma” i PubMed, Google, Scopus, clinicaltrials.org.
Reduce: Små nok grupper til å unngå unødvendig liding, men store nok grupper til å ha margin for feil undervegs så repetisjon ikkje er nødvendig. Vi vil gjennomføre først forsøk 1, så 2, så 3. Berre behandlingane som har best effekt i føregåande forsøk vil bli tatt med i neste.
Refine: Cyclophosphamide og melphalan er testa på denne modellen av andre grupper, og vi vil nytte det etablerte behandlingsregimet nøye. For TAK1-inhibitorar vil vi teste dosar brukt på andre kreftmodellar, og tilpasse administreringa så den harmonerer med melph/cyph-administreringa for å minske antal inngrep.
Kreftceller vil bli transplantert inn i musa intravenøst, men smerte reduserast ved at dette gjerast under anestesi. Musa vil få fleire IP-injeksjonar. Høg tumor load kan medføre redusert mobilitet, og medikamentell behandling kan gi ubehag for dyra. Kjende sideeffektar er leverfibrose og beinmargssvikt, og begge desse tilstandane har kjende symptom som mogleggjer gode humane endepunkt.
Eksperimentet vil gjerast i tre delar. Første del er eit oppdyrkingsforsøk av kreftceller, 30 mus. Andre del er eit pilotforsøk for å teste to TAK1-inhibitorar, dose og effekt på TAK1-aktivitet, og sideeffektar (30 mus). Tredje del er hovedforsøket, der vi kombinerar ein eller fleire av TAK1-inhibitorane med melphalan og cyclophosphamide for å undersøke synergieffektar (maksimalt 180 mus). Tumormengde målast ved å bestemme mengda av sirkulerande M-komponent, og mengde tumor i milt og beinmarg etter avliving. Beinmarg, lymfeknutar, milt, blod og lever vil også bli analysert for generell inflammasjon etter avliving.
Replace: Vi gjer in vitro testing, og går berre vidare med drugs som har klare effektar. For å finne alternativ vart det gjort på “TAK1-inhibitors multiple myeloma” i PubMed, Google, Scopus, clinicaltrials.org.
Reduce: Små nok grupper til å unngå unødvendig liding, men store nok grupper til å ha margin for feil undervegs så repetisjon ikkje er nødvendig. Vi vil gjennomføre først forsøk 1, så 2, så 3. Berre behandlingane som har best effekt i føregåande forsøk vil bli tatt med i neste.
Refine: Cyclophosphamide og melphalan er testa på denne modellen av andre grupper, og vi vil nytte det etablerte behandlingsregimet nøye. For TAK1-inhibitorar vil vi teste dosar brukt på andre kreftmodellar, og tilpasse administreringa så den harmonerer med melph/cyph-administreringa for å minske antal inngrep.