Konsentrasjonskinetikk av inflammasjonsmediatorer etter skade
1 Formål
Vår forskningsgruppe arbeider med utvikling av et nytt prinsipp for reduksjon av sykelighet og dødelighet forårsaket av flerorgansvikt etter alvorlig skade hos mennesker. Som ledd i dette vil vi i blokkrandomiserte blindede forsøk evaluere effekten av et immunmodulerende stoff i dypt anesteserte griser som er påført vevsskade. Vi vil først gjennomføre pilotforsøk slik at vi kan etablere en modell med stabile effektstørrelser. Dette vil danne grunnlag for styrkeberegninger som sikrer bruk av et lavest mulig antall dyr for å påvise de ønskede effektene i den kommende forsøksserien.
2 Skadevirkninger
Dette er terminale forsøk hvor dyrene vil bli dypt anestesert før påføring av stump skade. De vil kun oppleve kortvarig ubehag ved en enkelt injeksjon av anestesimiddel intramuskulært i nakken utført av trent personell.
3 Forventet nytteverdi
Alvorlig skade er den viktigste årsaken til dødsfall for personer under 45 år globalt. Flerorgansvikt etter alvorlig skade utgjør et vesentlig bidrag til sykelighet og dødelighet. Vi har nylig hos hardt skadde pasienter påvist en klar statistisk sammenheng mellom frigjøring av et inflammasjonsdrivende molekyl og flere utfallsvariabler. Sammenhengen er godt forenlig med tidligere kjente effekter av dette molekylet. Vårt ultimate mål er å bidra til utvikling av et nytt farmakologisk prinsipp for å forebygge flerorgansvikt. Vi tror at dette prinsippet også vil kunne ha overføringsverdi til andre tilstander med flerorgansvikt, f.eks. sepsis.
4 Antall dyr og art
Pilotserien vil omfatte inntil 17 griser. Serien blir stoppet når modellen er etablert med stabil ønsket effektstørrelse. Det endelige antallet forsøksdyr forventes derfor å bli lavere.
5 Hvordan etterleve 3R
(R1) Erstatning av dyreforsøk (Replacement) er ikke mulig. Den aktuelle studien er en forutsetning for de senere terapiforsøkene som vil utgjøre et nødvendig grunnlag for medikamentutprøving i mennesker. Terapiforsøkene må utføres i en stordyrsmodell for å gjøre det mulig å følge utvikling av multiorgansvikt over flere døgn i en realistisk intensivmedisinsk setting.
(R2) Vi vil redusere antall forsøksdyr (Reduction) ved å analysere effekter fortløpende, slik at pilotserien vil kunne avbrytes når vi er sikre på at modellen er hensiktsmessig. En godt gjennomført pilotserie vil legge grunnlag for en reduksjon av antall forsøksdyr i den endelige forsøksserien.
(R3) Vi vil forbedre (Refine) forsøkene ved å gjennomføre dem i samarbeid med personell med mangeårig erfaring i lignende forsøk på gris. I den korte tiden dyrene vil stå oppstallet før forsøkets start vil vi også gjennomføre tiltak for økt trivsel hos dem. Pilotserien vil dessuten være grunnlag for god design (reduksjon og forbedring) av de senere terapiforsøkene.
Vår forskningsgruppe arbeider med utvikling av et nytt prinsipp for reduksjon av sykelighet og dødelighet forårsaket av flerorgansvikt etter alvorlig skade hos mennesker. Som ledd i dette vil vi i blokkrandomiserte blindede forsøk evaluere effekten av et immunmodulerende stoff i dypt anesteserte griser som er påført vevsskade. Vi vil først gjennomføre pilotforsøk slik at vi kan etablere en modell med stabile effektstørrelser. Dette vil danne grunnlag for styrkeberegninger som sikrer bruk av et lavest mulig antall dyr for å påvise de ønskede effektene i den kommende forsøksserien.
2 Skadevirkninger
Dette er terminale forsøk hvor dyrene vil bli dypt anestesert før påføring av stump skade. De vil kun oppleve kortvarig ubehag ved en enkelt injeksjon av anestesimiddel intramuskulært i nakken utført av trent personell.
3 Forventet nytteverdi
Alvorlig skade er den viktigste årsaken til dødsfall for personer under 45 år globalt. Flerorgansvikt etter alvorlig skade utgjør et vesentlig bidrag til sykelighet og dødelighet. Vi har nylig hos hardt skadde pasienter påvist en klar statistisk sammenheng mellom frigjøring av et inflammasjonsdrivende molekyl og flere utfallsvariabler. Sammenhengen er godt forenlig med tidligere kjente effekter av dette molekylet. Vårt ultimate mål er å bidra til utvikling av et nytt farmakologisk prinsipp for å forebygge flerorgansvikt. Vi tror at dette prinsippet også vil kunne ha overføringsverdi til andre tilstander med flerorgansvikt, f.eks. sepsis.
4 Antall dyr og art
Pilotserien vil omfatte inntil 17 griser. Serien blir stoppet når modellen er etablert med stabil ønsket effektstørrelse. Det endelige antallet forsøksdyr forventes derfor å bli lavere.
5 Hvordan etterleve 3R
(R1) Erstatning av dyreforsøk (Replacement) er ikke mulig. Den aktuelle studien er en forutsetning for de senere terapiforsøkene som vil utgjøre et nødvendig grunnlag for medikamentutprøving i mennesker. Terapiforsøkene må utføres i en stordyrsmodell for å gjøre det mulig å følge utvikling av multiorgansvikt over flere døgn i en realistisk intensivmedisinsk setting.
(R2) Vi vil redusere antall forsøksdyr (Reduction) ved å analysere effekter fortløpende, slik at pilotserien vil kunne avbrytes når vi er sikre på at modellen er hensiktsmessig. En godt gjennomført pilotserie vil legge grunnlag for en reduksjon av antall forsøksdyr i den endelige forsøksserien.
(R3) Vi vil forbedre (Refine) forsøkene ved å gjennomføre dem i samarbeid med personell med mangeårig erfaring i lignende forsøk på gris. I den korte tiden dyrene vil stå oppstallet før forsøkets start vil vi også gjennomføre tiltak for økt trivsel hos dem. Pilotserien vil dessuten være grunnlag for god design (reduksjon og forbedring) av de senere terapiforsøkene.