Undersøkelse av den terapeutiske effekten til en biologisk hemmer av CCN2/CTGF (bindevevs-vekstfaktor) i en model på diastolisk dysfunksjon hos mus
1 Formål
I vår forskningsgruppe arbeider vi med å utvikle et nytt biologisk legemiddel mot progressiv fibrose. Progressiv fibrose er årsak til organsvikt ved en rekke sykdommer, inklusive hjertesykdom. Diastolisk dysfunksjon er årsak til om lag 50% av alle tilfeller av hjertesvikt. Det er per idag ingen effektiv behandling mot hjertesvikt utløst av diastolisk dysfunksjon. Formålet med dette prosjektet er å undersøke om et protein utviklet i vårt laboratorium hemmer utvikling av fibrose og diastolisk dysfunksjon i en modell på mus. Sykdomsmodellen i dette prosjektet er kronisk infusjon av angiotensin II i 3 uker. En uke etter start av infusjon med angiotensin II randomiseres musene til behandling med et protein som hemmer bindevevs-vekstfaktor (CCN2/CTGF) eller kontrollsubstans. Kronisk infusjon av angiotensin II er en etablert sykdomsmodell der musene innenfor studieperioden utvikler myokard-hypertrofi og fibrose med diastolisk dysfunksjon av venstre ventrikkel. Hovedhypotesen som skal undersøkes er om testsubstansen (hemmer av bindevevs-vekstfaktor) reduserer myokard-hypertrofi og fibrose og utvikling av diastolisk dysfunksjon.
Infusjon av angiotensin II medfører både økning av perifer motstand og direkte virkning på myokard. Økning av perifer motstand gir økt blodtrykk. I denne modellen etterstrebes lett til moderat økning av blodtrykk. Tidligere forsøk har vist både artsavhengige og doseavhengige forskjeller i respons på angiotensin II, både når det gjelder blodtrykk, hjertefunksjon og remodelering av hjertet. Vi ønsker derfor viktig å teste ulike doseringer med angiotensin II. I tillegg vil det også være nødvendig å undersøke forskjellige doseringer av testsubstansen.
2 Skadevirkninger
Angiotensin II administreres ved kronisk infusjon med mini-osmotisk pumpe implantert subkutant. Angiotensindosen tilpasses slik at musene utvikler lett til moderat hypertensjon. Det forventes derfor ikke at musene utvikler alvorlige komplikasjoner til hypertensjon (f.eks. cerebrale insulter). Behandling med angiotensin medfører heller ikke symptomer på hjertesvikt innenfor tidsperioden for studien. Derimot vil musene sannsynligvis kunne utvikle nedsatt kapasitet for større fysiske belastninger. Testsubstansen (hemmer av bindevevs-vekstfaktor) administreres ved injeksjoner intraperitonealt. Vi har ikke sett toksiske effekter av testsubstansen ved administrering under bleomycin-indusert lungefibrose på mus. Dosering baseres på data fra farmakokinetikk-studie (FOTS nr 17340).
3 Forventet nytteverdi
Preliminære data fra vår forskningsgruppe med studie av bleomycin-indusert lungefibrose på mus viser at hemming av bindevevs-vekstfaktor reduserer lungefibrose. Vårt farmakologiske prinsipp (bindevevs-vekstfaktor hemmer) utvikles for mulig kommersialisering i samarbeid med Inven2 AS, sykehusets TTO. Hensikten med forsøket er å undersøke om bindevevshemmeren kan hemme fibrose og diastolisk dysfunksjon av hjertet, en mekanisme som kan føre til en form for hjertesvikt (50% av alle tilfeller av hjertesvikt) der dagens tilgjengelige farmakologiske behandling mangler terapeutisk effekt.
4 Antall dyr og art
Det søkes om 240 mus.
5 Hvordan etterleve 3R
Vi har karakterisert og utviklet et nytt farmakologisk prinsipp som hemmer bindevevs-vekstfaktor in vitro og optimalisert prinsippet slik at det har høy stabilitet og lang halveringstid i sirkulasjonen. Vi søker nå avgjørende evidens ved in vivo studier på mus for å avklare om prinsippet hemmer fibrose og diastolisk dysfunksjon i hjertet. Vi har tidligere arbeidet med sykdomsmodellen (angiotensin-indusert hypertrofi/fibrose/diastolisk dysfunksjon) og har state-of-the-art utstyr for å karakterisere hjertefunksjon ved ultralyd og derved redusere de 3 R-ene.
I vår forskningsgruppe arbeider vi med å utvikle et nytt biologisk legemiddel mot progressiv fibrose. Progressiv fibrose er årsak til organsvikt ved en rekke sykdommer, inklusive hjertesykdom. Diastolisk dysfunksjon er årsak til om lag 50% av alle tilfeller av hjertesvikt. Det er per idag ingen effektiv behandling mot hjertesvikt utløst av diastolisk dysfunksjon. Formålet med dette prosjektet er å undersøke om et protein utviklet i vårt laboratorium hemmer utvikling av fibrose og diastolisk dysfunksjon i en modell på mus. Sykdomsmodellen i dette prosjektet er kronisk infusjon av angiotensin II i 3 uker. En uke etter start av infusjon med angiotensin II randomiseres musene til behandling med et protein som hemmer bindevevs-vekstfaktor (CCN2/CTGF) eller kontrollsubstans. Kronisk infusjon av angiotensin II er en etablert sykdomsmodell der musene innenfor studieperioden utvikler myokard-hypertrofi og fibrose med diastolisk dysfunksjon av venstre ventrikkel. Hovedhypotesen som skal undersøkes er om testsubstansen (hemmer av bindevevs-vekstfaktor) reduserer myokard-hypertrofi og fibrose og utvikling av diastolisk dysfunksjon.
Infusjon av angiotensin II medfører både økning av perifer motstand og direkte virkning på myokard. Økning av perifer motstand gir økt blodtrykk. I denne modellen etterstrebes lett til moderat økning av blodtrykk. Tidligere forsøk har vist både artsavhengige og doseavhengige forskjeller i respons på angiotensin II, både når det gjelder blodtrykk, hjertefunksjon og remodelering av hjertet. Vi ønsker derfor viktig å teste ulike doseringer med angiotensin II. I tillegg vil det også være nødvendig å undersøke forskjellige doseringer av testsubstansen.
2 Skadevirkninger
Angiotensin II administreres ved kronisk infusjon med mini-osmotisk pumpe implantert subkutant. Angiotensindosen tilpasses slik at musene utvikler lett til moderat hypertensjon. Det forventes derfor ikke at musene utvikler alvorlige komplikasjoner til hypertensjon (f.eks. cerebrale insulter). Behandling med angiotensin medfører heller ikke symptomer på hjertesvikt innenfor tidsperioden for studien. Derimot vil musene sannsynligvis kunne utvikle nedsatt kapasitet for større fysiske belastninger. Testsubstansen (hemmer av bindevevs-vekstfaktor) administreres ved injeksjoner intraperitonealt. Vi har ikke sett toksiske effekter av testsubstansen ved administrering under bleomycin-indusert lungefibrose på mus. Dosering baseres på data fra farmakokinetikk-studie (FOTS nr 17340).
3 Forventet nytteverdi
Preliminære data fra vår forskningsgruppe med studie av bleomycin-indusert lungefibrose på mus viser at hemming av bindevevs-vekstfaktor reduserer lungefibrose. Vårt farmakologiske prinsipp (bindevevs-vekstfaktor hemmer) utvikles for mulig kommersialisering i samarbeid med Inven2 AS, sykehusets TTO. Hensikten med forsøket er å undersøke om bindevevshemmeren kan hemme fibrose og diastolisk dysfunksjon av hjertet, en mekanisme som kan føre til en form for hjertesvikt (50% av alle tilfeller av hjertesvikt) der dagens tilgjengelige farmakologiske behandling mangler terapeutisk effekt.
4 Antall dyr og art
Det søkes om 240 mus.
5 Hvordan etterleve 3R
Vi har karakterisert og utviklet et nytt farmakologisk prinsipp som hemmer bindevevs-vekstfaktor in vitro og optimalisert prinsippet slik at det har høy stabilitet og lang halveringstid i sirkulasjonen. Vi søker nå avgjørende evidens ved in vivo studier på mus for å avklare om prinsippet hemmer fibrose og diastolisk dysfunksjon i hjertet. Vi har tidligere arbeidet med sykdomsmodellen (angiotensin-indusert hypertrofi/fibrose/diastolisk dysfunksjon) og har state-of-the-art utstyr for å karakterisere hjertefunksjon ved ultralyd og derved redusere de 3 R-ene.