Målrettet kombinasjonsbehandling av AML
Kunnskapen vi har om molekylær sykdomsutvikling av Akutt myelogen leukemi (AML) blir stadig bedre, men til tross for dette er overlevelsen til pasientene fortsatt dårlig. Målrettet personlig behandling og nye terapeutiske legemidler har nylig gitt lovende resultater, har den kliniske effekten vært utilstrekkelig. Resistente leukemiske celler i beinmargen og tidlige tilbakefall er en stor utfordring. Inhibitorer for Colony Stimulating Factor 1 receptor (CSF1R), som finnes på makrofager; har vist evne til å endre tumor mikromiljøet og på den målrettet oppnår terapeutisk respons I AML. Mutasjoner i FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) reseptoren finnes hos 30% av AML pasientene og er assosierte med dårlige utfall. Flere inhibitorer som har FLT3 som mål har blitt godkjent og blir brukt I AML behandling.
Vi foreslår å utforske potensialet for kombinasjonsterapier med inhibitorer som er målrettet mot disse to biomarkørene. Vi vil kombinere FLT3 og CSFR1 behandling, men også muligheten for å “gjenbruke” tradisjonell AML terapi I kombinasjon med enten FLT3 eller CSF1R.
Målet for studien er å utvikle kombinasjonsbehandlinger for AML som vil komme pasientene til gode. Lengre overlevelse, ferre bivirkninger og økt effektivitet av behandling står sentralt i utviklingen av AML-terapi, da mange pasienter i dag ikke tåler standard behandling. Ved å utvikle terapeutiske legemidler som har en overførbar effekt fra celle-linjer, til mus og så til menneske vil bedre pasientenes behandlingsalternativer.
I dette prosjektet vil vi bruke mus av stammen NSG (NOD-scid IL2Rgammanull) og NSGS (NOD-scid IL2Rgnull-3/GM/SF), de er begge immunkomprimerte og egner seg for studier av leukemi da de evner å implantere AML celler. For å nå prosjektets mål er 600 dyr nødvendig.
Fokuset for dette arbeidet er å utvikle kombinasjonsbehandlinger for AML som er overførbare til klinisk praksis. In-vitro forsøk med celle-linjer og primær pasient-materiale kan ikke gi oss den informasjonen som man trenger fra et biologisk system når det gjelder toksisitet eller anti-leukemisk effekt. Undersøkelser og utvikling av terapier i dyremodeller er uunngåelig. Med disse forsøkene ønsker vi å utvikle behandlingskombinasjoner for AML med god effektivitet og oppnå betydelig bedring av preklinisk forsking til klinisk praksis.
Ved å analysere aktuelle legemiddel kandidater in-vitro, og begrense legemiddel kandidater in-vivo reduserer vi antall dyr som trengs for studien. Vi vil bruke så få grupper og få dyr per gruppe som mulig uten å miste statistisk relevans.
For å forbedre vilkårene for dyrene I studien blir dyrenes leukemiske progresjon fulgt ved hjelp av billeddiagnostikk og blodprøver. Dette vil la oss kvantifisere leukemibyrde og effektivitet av behandlingen, samtidig som at vi kan oppdage tidlige tegn på sykdom og avlive da om nødvending. All billedbehandling vil bli utført under narkose. Blodprøvetaking vil bli utført fra lår venen for å begrense ubehag og prøve volum.
Alt personell involvert har god erfaring med dyrearbeid av denne arten og vil oppdage ubehag hos dyrene tidlig og kan da avslutte forsøkene.
Vi foreslår å utforske potensialet for kombinasjonsterapier med inhibitorer som er målrettet mot disse to biomarkørene. Vi vil kombinere FLT3 og CSFR1 behandling, men også muligheten for å “gjenbruke” tradisjonell AML terapi I kombinasjon med enten FLT3 eller CSF1R.
Målet for studien er å utvikle kombinasjonsbehandlinger for AML som vil komme pasientene til gode. Lengre overlevelse, ferre bivirkninger og økt effektivitet av behandling står sentralt i utviklingen av AML-terapi, da mange pasienter i dag ikke tåler standard behandling. Ved å utvikle terapeutiske legemidler som har en overførbar effekt fra celle-linjer, til mus og så til menneske vil bedre pasientenes behandlingsalternativer.
I dette prosjektet vil vi bruke mus av stammen NSG (NOD-scid IL2Rgammanull) og NSGS (NOD-scid IL2Rgnull-3/GM/SF), de er begge immunkomprimerte og egner seg for studier av leukemi da de evner å implantere AML celler. For å nå prosjektets mål er 600 dyr nødvendig.
Fokuset for dette arbeidet er å utvikle kombinasjonsbehandlinger for AML som er overførbare til klinisk praksis. In-vitro forsøk med celle-linjer og primær pasient-materiale kan ikke gi oss den informasjonen som man trenger fra et biologisk system når det gjelder toksisitet eller anti-leukemisk effekt. Undersøkelser og utvikling av terapier i dyremodeller er uunngåelig. Med disse forsøkene ønsker vi å utvikle behandlingskombinasjoner for AML med god effektivitet og oppnå betydelig bedring av preklinisk forsking til klinisk praksis.
Ved å analysere aktuelle legemiddel kandidater in-vitro, og begrense legemiddel kandidater in-vivo reduserer vi antall dyr som trengs for studien. Vi vil bruke så få grupper og få dyr per gruppe som mulig uten å miste statistisk relevans.
For å forbedre vilkårene for dyrene I studien blir dyrenes leukemiske progresjon fulgt ved hjelp av billeddiagnostikk og blodprøver. Dette vil la oss kvantifisere leukemibyrde og effektivitet av behandlingen, samtidig som at vi kan oppdage tidlige tegn på sykdom og avlive da om nødvending. All billedbehandling vil bli utført under narkose. Blodprøvetaking vil bli utført fra lår venen for å begrense ubehag og prøve volum.
Alt personell involvert har god erfaring med dyrearbeid av denne arten og vil oppdage ubehag hos dyrene tidlig og kan da avslutte forsøkene.